Dans la quatrième saison, Dean, ramené parmi les vivants grâce à l'intervention des anges, a pour mission d'empêcher l'apocalypse de se produire. Il est aidé par Sam mais les relations entre les Winchester deviennent tendues quand Dean découvre que son frère lui ment et continue d'utiliser ses pouvoirs démoniaques, et leur relation en devient tragiquement brisée à la fin de la saison.