À l'aide d'une manipulation d'image, les vampires ont réussi à piéger Blade. Pour le FBI, il devient alors l'ennemi à capturer. Pourchassé par les hommes et condamné par les vampires, Blade va devoir se battre sur tous les fronts. Pour ce faire, il s'associe avec les Nightstalkers, un groupe de vampires humains dirigé par la séduisante Abigail et le rusé Hannibal King.