Les deux frères font équipe à nouveau comme avant l'apocalypse, mais l'attitude de Sam dérange Dean qui va jusqu'à douter de son propre frère. De plus, d'importantes créatures surnaturelles ont des comportements bizarres (comme certains vampires sortant en pleine journée) et l'origine des premières créatures de chaque espèce est dévoilé. Des créatures censées être disparues ou jamais rencontrées jusque-là (dragons, fées) font également surface. Ils semblent tous vouloir ouvrir la porte du purgatoire afin de libérer une créature se nommant « Mère ». Pendant ce temps, Castiel est en guerre contre Raphaël au Paradis.