De algún modo inmune a un terrible virus imparable e incurable, el científico militar Robert Neville (Smith) es ahora el último superviviente de la ciudad de Nueva York y quizás del mundo. Pero no está solo. Víctimas mutantes de la plaga, los infectados, habitan en las sombras observando cada movimiento de Neville... esperando que cometa un error fatal. Neville es la última esperanza para la humanidad y debe sobrevivir para llevar a cabo su última misión: descubrir un antídoto utilizando su propia sangre inmune. Pero sabe que ellos son muchos más... y que la cuenta atrás para vencerlos ya ha comenzado.