En Thaïlande, un groupe de travailleurs humanitaires recrutent John Rambo pour les guider jusqu'à la rivière Salween afin qu'ils puissent livrer des médicaments à la tribu Karen en Birmanie (pays aussi connu sous le nom de Myanmar). Deux semaines plus tard, alors que les membres de la mission humanitaire manquent toujours à l'appel, Rambo et une poignée de mercenaires se lancent à leur recherche. S'ensuit alors une descente aux enfers?