Ce film conte l'histoire de Hyakkimaru, jeune homme japonais dont le père a fait offrande de 48 parties de son corps pour faire vivre 48 démons (dans le dessein d'avoir plus de pouvoir) avant de l'abandonner. Hyakkimaru sera élevé par un médecin qui remplacera les parties manquantes par des prothèses, dont certaines sont des armes (par exemple, les faux bras cachent des sabres).
Hyakkimaru développe des sens surnaturels (puisqu'il est sourd, aveugle, etc. ) qui lui permettent de se défendre face aux démons. En effet, à cause de l'offrande faite par son père, des démons le poursuivent sans cesse. A chaque fois qu'un des 48 démons est battu par Hyakkimaru, celui-ci récupère une des 48 parties manquantes de son corps.
Le titre, Dororo, vient du personnage secondaire, Dororo, enfant voyou qui rencontrera le chemin de Hyakkimaru et le suivra à travers le Japon.