Jim Phelps et ses agents sont envoyés à Prague avec pour mission d'appréhender un espion ennemi lors d'une réception dans l'ambassade américaine. Cet homme, Alexander Golytsin2, s'apprête à dérober une disquette contenant la liste secrète des agents infiltrés en Europe centrale. Seulement, les agents de l'IMF (Impossible Missions Force) ignorent que la CIA, persuadée que le commando est infiltré par une taupe, a envoyé une autre équipe. Presque tous les membres de l'équipe de Phelps sont tués, sa femme, Claire, les agents Jack Harmon, Sarah Davies et Hannah Williams. Jack meurt empalé dans une cage d'ascenseur et Jim est abattu sur le pont Charles et tombe dans le fleuve Vltava, Claire et Hannah sont tuées dans l'explosion de leur voiture. Sarah, qui suivait Golytsin, tombe tout comme lui dans un piège et est mortellement blessée par un tueur qui la poignarde et dérobe la liste NOC. L'un des survivants, Ethan Hunt, tente de s'échapper.
Ethan, toujours en vie, contacte son supérieur Eugene Kittridge pour l'informer du décès de ses coéquipiers. Kittridge lui donne rendez-vous dans un restaurant de Prague. Là-bas, Kittridge révèle à Ethan que la liste était un leurre pour piéger une taupe infiltrée dans l'équipe. Cette taupe, portant le pseudonyme de Job, comptait revendre la disquette à un trafiquant d'armes connu sous le nom de Max. Comprenant que ses amis sont morts pour presque rien, Ethan commence à s'énerver, d'autant plus que Kittridge le soupçonne d'être la taupe car c'est le seul survivant. Utilisant une tablette de chewing-gum explosif pour détruire l'aquarium géant qui décore le restaurant, provoquant une diversion, Ethan prend la fuite, en sachant que son supérieur va le désavouer.
Retournant à la planque, Ethan entre en contact avec Max. Pour se faire comprendre auprès du trafiquant, il utilise la définition du mot Job trouvé dans une vieille Bible. C'est alors que Claire surgit dans l'appartement. Elle explique à Ethan qu'elle a quitté la voiture plus tôt que prévu. Ethan ne la croit pas au début, mais finit par lui faire confiance. Il reçoit alors un message de Max qui fixe un rendez-vous avec lui. Ethan découvre que Max est une femme, et qu'elle a avec elle la fausse liste (récupérée après le meurtre de Golytsin). Malgré ses recommandations, Max commence la lecture de la liste, équipée d'un pisteur pour la localiser. Ethan finit par se faire entendre et aide Max à fuir avant l'arrivée de Kittridge et ses hommes. Séduite par l'attitude de l'espion, elle lui demande de lui ramener la véritable liste NOC contre une faramineuse somme d'argent. Ethan accepte, mais qu'à une seule condition qui est de connaître l'identité de Job.
Ethan doit donc se procurer la liste, en sécurité à Langley, siège de la CIA. Pour cela, il doit se trouver des équipiers, si possible désavoués. Son choix se porte sur Luther Stickell, informaticien renommé, et Franz Krieger, pilote d'hélicoptère brillant et expert en infiltration aux méthodes plutôt violentes. Leur mission est de pénétrer dans le bâtiment déguisés en pompiers, utiliser les conduits d'aération pour se rendre dans la chambre forte et récupérer la disquette. L'opération est un succès et l'équipe met la main sur la liste. De retour à Londres, Ethan se rend compte que Krieger est obnubilé par la liste NOC et surtout par l'argent qu'il pourrait en tirer en la revendant. Ethan commence à avoir des soupçons sur sa fidélité et le démasque en lui faisant croire que la liste est entre ses mains et non entre celles de Krieger. Plus tard, à la télévision, il apprend que sa mère et son oncle ont été arrêtés pour trafic de drogue. Comprenant que Kittridge veut le faire craquer. Il téléphone à ce dernier depuis une cabine pour lui dire qu'il fait une grave erreur puis raccroche seulement 3 secondes avant que la CIA ne le localise. C'est alors qu'Ethan reconnaît l'homme de la cabine voisine. C'est Jim Phelps.
Ethan ramène son patron à la planque et lui demande ce qui s'est passé à Prague. Jim lui dit qu'il a vu la taupe, et qu'il s'agissait de Kittridge. Mais Ethan pense tout autre chose. Si Jim était la taupe ? Il avait le contrôle de l'ascenseur, il pouvait donc tuer Jack. Ensuite, il simulait son assassinat sur le pont et sautait dans le fleuve. Claire, pendant ce temps, quittait la voiture et la faisait exploser dès qu'Hannah serait à l'intérieur. Jim pouvait le faire aussi. Mais pour Sarah et Golytsin ? Il leur fallait un complice. Ethan se souvient alors du poignard retrouvé sur le corps de Sarah. Le même que celui de Krieger lorsque celui-ci a tenté de tuer un garde à Langley. C'est donc lui l'autre homme. Ethan décide d'agir. Dans le TGV Londres-Paris, il a donné rendez-vous à Max pour le transfert de la liste NOC. Kittridge sera là.
Le lendemain, dans le train, Max commence le transfert. Elle envoie Ethan dans le fourgon à bagages pour récupérer son argent. Mais Luther, assis au siège voisin, doit brouiller le transfert pour le retarder suffisamment longtemps pour que Kittridge repère Max. Pendant ce temps, Claire se rend dans le fourgon. Elle tombe sur Jim et lui dit de prendre l'argent avant l'arrivée d'Ethan. Mais c'est à Ethan qu'elle parle, sous le masque de Jim. Soudain, Phelps surgit, récupère l'argent et braque l'espion. Mais Ethan enfile une paire de lunettes-caméra, transmettant l'image de Jim à Kittridge. De plus, Claire se range du côté d'Ethan. Jim, trahi, abat son épouse et assomme son ancien équipier avant de prendre la fuite sur le toit du train. Lorsqu'Ethan se réveille, Claire est morte. Fou de rage, il s'élance sur le toit à la poursuite de Job. Un hélicoptère tourne dans le ciel. C'est Krieger, venu récupérer Jim. Dans la bataille, Ethan parvient à accrocher le câble de l'hélico au train. Krieger se retrouve coincé à l'approche du tunnel sous la Manche. Avec une habile man?uvre, il arrive à y pénétrer de justesse. Jim parvient à sauter sur l'hélico, suivi par Ethan. Ce dernier colle une tablette de chewing-gum explosif sur le pare-brise et saute. L'explosion désintègre la cabine et Krieger avec. L'appareil pique ensuite du nez et percute la voie, broyant Phelps sous son poids avant de s'encastrer contre le train. Dans le TGV, Kittridge localise Max et procède à son arrestation.
Luther est redevenu un citoyen respectable et il est réinséré à la CIA, Ethan a succédé à Jim Phelps à la tête de l'équipe.