Shredder, toujours vivant, s'empare du fluide radioactif qui transforma jadis les quatre tortues en mutants humanoïdes. Il désire créer de nouvelles créatures féroces qui mettront la ville à feux et à sang. Raphael, Leonardo, Michelangelo et Donatello vont tenter de l'en empêcher avec l'aide de leur ami journaliste April O'Neil, du professeur Perry et de Keno, un jeune livreur de pizza amateur d'arts martiaux.