Projeté de nouveau dans l'action par les dirigeants de son organisation, Ethan affronte son adversaire le plus redoutable jusqu'à maintenant : un marchand d'armes sadique nommé Owen Davian. Avec l'aide des membres de son équipe de l'IMF, Ethan plonge dans des aventures spectaculaires, de Rome à Shanghai, pour s'empresser de sauver une agente en captivité et empêcher Davian d'éliminer sa prochaine cible : Julia, l'épouse d'Ethan.