Aux USA dans les années 1870-1880, deux agents secrets sous les ordres du Président Ulysse Grant, James Jim T. West et Artemus Artie Gordon, mènent des missions les plus délicates face aux ennemis de la Nation. Ils parcourent l'Amérique à bord de leur train privé et ont pour mission de déjouer les complots machiavéliques de géniaux adversaires (dont le plus célèbre est le nain diabolique Docteur Miguelito Loveless).
James West a plutôt tendance à chercher la bagarre et à foncer dans le tas (il dispose de plusieurs gadgets cachés dans sa veste et sous sa chaussure pour s'en sortir).
Artemus Gordon, évite la bagarre, lui, se charge de tromper l'ennemi en se déguisant. La plupart du temps, il donne un coup de main à son partenaire.