Bob Paar était jadis l'un des plus grands super-héros de la planète. Tout le monde connaissait Mr. Indestructible, le héros qui, chaque jour, sauvait des centaines de vies et combattait le mal. Mais aujourd'hui, Mr. Indestructible est un petit expert en assurances qui n'affronte plus que l'ennui et un tour de taille en constante augmentation.
Contraint de raccrocher son super costume quinze ans plus tôt à la suite d'une série de
lois ineptes, Bob et sa femme, Hélène, ex-Elastigirl, sont rentrés dans le rang et s'efforcent de mener une vie normale avec leurs trois enfants.
Rongeant son frein, rêvant de repasser à l'action, Bob bondit sur l'occasion lorsqu'une mystérieuse convocation l'appelle sur une île lointaine pour une mission top-secret. Il va découvrir que derrière cette alléchante proposition, se cache un génie malfaisant avide de
vengeance et de destruction.
Monstropolis est une petite ville peuplée de monstres dont la principale source d'énergie provient des cris des enfants. Monstres & Cie est la plus grande usine de traitement de cris de la ville. Grâce au nombre impressionnant de portes de placards dont dispose l'usine, une équipe de monstres d'élite pénètre dans le monde des humains pour terrifier durant la nuit les enfants et récolter leurs hurlements.
Le Terreur d'élite le plus réputé de Monstres & Cie s'appelle Jacques Sullivent, alias Sulli. C'est un monstre cornu de 2m40 de haut à la fourrure bleu-vert tachetée de violet. Une nuit, alors qu'il se trouve à l'Etage de la Terreur, il s'aperçoit qu'une porte de placard n'a pas été fermée correctement. Pour vérifier que tout est en place, il l'ouvre, permettant sans le vouloir à Bouh, une petite fille, de pénétrer dans son monde.
Woody, le cow-boy à la démarche déhanchée, reste le jouet préféré d'Andy, même si aujourd'hui Buzz partage cette amitié. Toujours chef de bande, Woody protège et rassure tous les jouets de la chambre. Kidnappé par un collectionneur sans scrupules, Woody va découvrir qu'il fut jadis une vraie star. Après maintes péripéties, il va être confronté à la décision la plus importante de sa vie: rentrer chez lui pour retrouver Andy et les jouets ou rester pour devenir une pièce rare de musée.
Quand le jeune Andy quitte sa chambre, ses jouets se mettent à mener leur propre vie sous la houlette de son pantin préféré, Woody le cow-boy. Andy ignore également que chaque anniversaire est une source d'angoisse pour ses jouets qui paniquent à l'idée d'être supplantés par un nouveau venu. Ce qui arrive quand Buzz l'éclair est offert à Andy. Cet intrépide aventurier de l'espace, venu d'une lointaine galaxie, va semer la zizanie dans ce petit monde et vivre avec Woody d'innombrables aventures aussi dangereuses que palpitantes.