Albert Markovski vit une série de coïncidences troublantes dont le sens lui échappe. Avec l'aide de deux detectives existentiels, Bernard et Viviane Jaffe, Albert analyse sa vie, ses relations amoureuses, et son conflit avec Brad Stand, un jeune cadre dynamique et ambitieux chez Huckabees.
Lorsque Brad engage les mêmes détectives qu'Albert, ceux ci commencent à creuser dans son apparente vie parfaite et dans sa relation avec sa petite amie Dawn Campbell qui travaille aussi chez Huckabees.
À la suite de plusieurs négligences et de mauvaises volonté, les habitants d'une petite ville américaine sont victimes d'un virus, venu d'Afrique, particulièrement dévastateur. Pour enrayer l'épidémie, un général sans scrupule décide, avec l'accord du président, de rayer de la carte la bourgade en larguant une bombe incendiaire.
En 1935, Billy Bathgate entre dans la bande du célèbre gangster Dutch Schultz. Ce dernier, froid, cynique et paranoïaque, n'hésite pas à faire exécuter son adjoint dont il s'approprie la maîtresse Drew. Il cherchera plus tard à la tuer, mais Billy, qui en est tombé amoureux, décide d'assurer sa protection...
Le jeune Charlie Babbitt apprend que son défunt père a légué presque toute sa fortune à son frère aîné dont il ignorait l'existence, Raymond Babbitt. Il découvre que Raymond est un autiste, atteint du syndrome d'Asperger et soigné dans une pension psychiatrique. Furieux de son sort financier, Charlie essaie d'enlever Raymond avec le dessein de récupérer la part d'héritage qu'il considère lui revenir. Il réalise que Raymond, malgré ses manies peu supportables, est un génie du calcul et finit par s'attacher à lui. Le destin en décide autrement ; les médecins et juges estiment que Raymond ne peut pas habiter avec Charlie et rejettent la demande de ce dernier. Charlie décide de se battre pour obtenir la garde de son frère.