Situé au début des années 60, en pleine guerre froide, The Man From U.N.C.L.E. s'attache au parcours de l'agent de la CIA Solo et à l'agent du KGB Kuryakin. Contraints de laisser de côté leur antagonisme ancestral, les deux hommes s'engagent dans une mission conjointe : mettre hors d'état de nuire une organisation criminelle internationale déterminée à ébranler le fragile équilibre mondial, en favorisant la prolifération des armes et de la technologie nucléaires. Pour l'heure, Solo et Kuryakin n'ont qu'une piste : le contact de la fille d'un scientifique allemand porté disparu, le seul à même d'infiltrer l'organisation criminelle. Ils se lancent dans une course contre la montre pour retrouver sa trace et empêcher un cataclysme planétaire.
Caïd londonien, Lenny travaille à l'ancienne. Ce qui ne l'empêche pas de savoir à qui graisser la patte et de pouvoir faire pression sur n'importe quel ministre, promoteur immobilier ou malfrat en vue. D'un simple coup de fil, Lenny est capable de soulever des montagnes. Mais comme le lui dit Archy, son fidèle lieutenant, Londres est en train de changer : les mafieux des pays de l'Est, comme les petits voyous, cherchent tous à bouleverser les règles du milieu. Désormais, c'est toute la pègre londonienne, des gros bonnets aux petits poissons, qui tentent de se remplir les poches en se disputant le coup du siècle. Mais c'est Johnny Quid, rock star toxico qu'on croyait mort, qui a les cartes bien en main...