Dans SCOOB!, on découvre comment Scooby et Sammy, amis pour la vie, se sont rencontrés et associés aux détectives en herbe Fred, Velma et Daphné pour créer la célèbre équipe Mystère et Cie.
Après avoir résolu des centaines d'affaires et vécu d'innombrables aventures, Scooby et sa bande doivent désormais s'attaquer à leur énigme la plus redoutable : un complot destiné à déchaîner les forces du chien-fantôme Cerberus. Tandis qu'ils mettent tout en œuvre pour enrayer cette "acabocalypse" mondiale, nos amis découvrent que Scooby est porteur d'une lourde hérédité et qu'il est promis à un plus grand destin que quiconque aurait pu l'imaginer.
Scooby-Doo et ses amis se rendent à Hawai pour assister à la grande compétition annuelle de surf. Dès leur arrivée, des mystérieuses créatures s'attaquent aux surfeurs. Pensant qu'il s'agit d'une vieille malédiction, nos héros tentent de résoudre ce mystère...
Tous les ans, les plus célèbres monstres (Dracula, le monstre de Frankenstein, la Momie...) participent à une course automobile en Transylvanie. Mais cette année, le Loup-Garou, à la retraite, ne veut pas participer. Dracula, de peur de devoir annuler la course, décide de créer un nouveau loup-garou, en la personne de Sammy. Scooby-Doo et son neveu Scrappy-Doo vont alors devoir tout faire pour sauver leur ami, et remporter la course par la même occasion.
À bord d'une camionnette, quatre jeunes gens, Samy, Fred, Daphné et Véra, et un gros chien peureux mais adorable du nom de Scoubidou, sillonnent le pays et visitent maisons hantées et autres endroits mystérieux où ont lieu des apparitions pseudo surnaturelles de tout genre. Mais les cinq amis finissent toujours par découvrir qui est l'auteur des supercheries, car il s'avère que les méfaits attribués à des monstres sont toujours l'?uvre d'humains déguisés. Scooby-Doo fait en général équipe avec Sammy. Tous les deux sont très peureux et cherchent continuellement à se rassasier. Ils se retrouvent souvent dans des situations cocasses : lorsque survient le moindre événement anormal, ils s'enfuient en catastrophe, provoquant des accidents accompagnés de gags qui finissent par servir le groupe dans son enquête?