Public Enemies est tiré du livre de Bryan Burrough, Public Enemies: America's Greatest Crime Wave and the Birth of the FBI, inspiré de l'histoire de John Dillinger, un braqueur de banques hors normes qui, à partir des années 1930, a trouvé sa vocation. Le FBI le considérait comme L'ennemi public numéro 1 et demanda à Melvin Purvis de le traquer.
Après avoir fait évader ses complices du Pénitencier fédéral de l'Indiana, John Dillinger (Johnny Depp) va se réfugier dans une petite ferme où il sera en sécurité. Un soir, en sortant avec toute sa bande, il rencontre Billie Frechette (Marion Cotillard), d'origine française et indienne. Il l'invite à le suivre à travers l'Amérique. Elle finit par accepter, mais il se fait arrêter par un agent du FBI avant leur départ. Une fois incarcéré dans une prison en Indiana, il arrive une fois de plus à s'évader grâce à un faux révolver. Il ne retourne pas la voir tout de suite. Il braque une banque où, en sortant, il se fait tirer dans le bras.
Après avoir déposé Annie, une procureur, qui lui a laissé sa carte de visite et avec qui le courant est bien passé, Max, un chauffeur de taxi, accepte de prendre un client, Vincent, pour cinq courses. Vincent prétend qu'il a cinq personnes à voir pour conclure un contrat immobilier dans la nuit. Mais, la première de ces personnes tombe, morte, sur le toit du taxi pendant que Vincent est allé le voir. Vincent, qui se révèle en fait être un tueur à gages, décide alors de se servir de Max comme chauffeur tout au long de sa tournée. Au fil de la nuit, et alors que, parallèlement, l'inspecteur Fanning de la police de Los Angeles commence son enquête, les deux hommes vont commencer à nouer des liens bien particuliers et apprendre l'un de l'autre.
Max va tout d'abord essayer de se sortir de cette situation mais, après l'intervention de Vincent qui abat des voyous qui venaient de braquer le taxi et la visite commune de Max et Vincent dans un club de jazz dont le propriétaire est en fait l'une des cibles du tueur à gages, Max va se retrouver pris dans un engrenage qui le désigne comme complice, ou bouc émissaire, de Vincent et se retrouver obligé de collaborer avec lui, alors que seul Fanning semble croire à son innocence dans cette affaire.