Une guerre sans merci oppose les héroïques Autobots aux terribles Decepticons : cette guerre s'étend de Cybertron jusqu'à la Terre. Dans les premières années du XXIe siècle, le jeune Sam Witwicky devient à son insu, l'ultime espoir de l'humanité. Deux ans se sont écoulés depuis la mort du chef des Decepticons, Mégatron, et la destruction du cube Allspark (la plus puissante source d'énergie de l'univers). Sam essaie désormais de vivre une vie normale en compagnie de Mikaela, sa petite amie, dans un environnement sans robots. Mais il a un mauvais pressentiment. Grâce au Constructicons, Megatron qui est à nouveau de retour, est bien décidé à se débarrasser de Sam et d'Optimus Prime. Les Autobots vont une nouvelle fois devoir s'allier avec l'armée américaine pour lutter contre les Decepticons, et un terrible dieu Transformer d'une puissance infinie : The Fallen.
De mystérieux robots d'origine extra-terrestre, capables de se transformer en véhicules et objets de manufacture humaine, attaquent les systèmes de défense de l'armée américaine. Les services secrets et le gouvernement fédéral des États-Unis comprennent alors que les agresseurs recherchent des informations sur un incident survenu dans l'océan Arctique au début du XXe siècle. Le petit-fils de l'explorateur qui menait cette mission se trouvera malgré lui pris à parti, sa voiture étant elle-même un robot (Bumblebee) chargé de le surveiller. Avec son aide et celle d'autres robots, les Autobots dirigés par Optimus Prime, il devra empêcher les redoutables Decepticons dirigés par Mégatron de s'emparer du cube qui leur permettra de dominer la planète.
Ethan espérait avoir tourné une page en quittant le service actif de la Force Mission Impossible (FMI) pour un poste de formateur : pouvoir enfin mener une vie « normale » et se consacrer tout entier à sa ravissante épouse Julia.
Mais lorsque Lindsey, la plus brillante recrue de la FMI « tombe » à Berlin, Ethan se sent moralement obligé de lui porter secours. Assisté de ses fidèles coéquipiers Luther, Zhen et Declan, il infiltre le repaire du trafiquant Owen Davian et arrache la jeune femme des mains d'une quinzaine de ses sbires. Trop tard : quelques instants plus tard, une mini-capsule de magnésium explose dans la tête de Lindsey, la tuant sur le coup.
Pour Ethan, c'est bien plus qu'un ratage - c'est une faillite personnelle dont il lui faut au plus vite se racheter.
L'agent Ethan Hunt est chargé de retrouver un virus nommé « la Chimère », tombé aux mains d'un certain Sean Ambrose, un ancien agent et collègue d'Ethan. Pour ce faire, ce dernier est secondé dans sa tâche par 2 autres agents : Luther Stickell, qu'il avait recruté pour sa précédente mission, et un certain William Baird, dit « Billy ». Ethan a par ailleurs infiltré Nyah Nordoff-Hall, l'ancienne petite amie de Sean...
Jim Phelps, agent de la CIA section FMI (« Force Mission Impossible »), reçoit pour mission d'intercepter un traître, Alexander Golytsin. Ce dernier compte s'emparer, lors d'une réunion à l'ambassade américaine de Prague, de la liste NOC, une disquette contenant le nom des agents infiltrés en Europe. L'équipe de Jim est toute choisie: sa femme, Claire, ainsi que les agents Jack Harmon, Sarah Davies, Hannah Williams et son meilleur élément, Ethan Hunt. Mais l'opération tourne au désastre : Jack meurt empalé dans la cage d'ascenseur, Jim est abattu sur le pont Charles et tombe dans le fleuve Vltava, Claire et Hannah sont tuées dans l'explosion de leur voiture. Sarah, qui suivait Golytsin, tombe tout comme lui dans un piège et est mortellement blessée par un tueur qui la poignarde et dérobe la liste NOC. Ethan, toujours en vie, contacte son supérieur Eugene Kittridge pour l'informer du décès de ses coéquipiers. Kittridge lui donne rendez-vous dans un restaurant de Prague. Là-bas, Kittridge révèle à Ethan que la liste était un leurre pour piéger une « taupe » infiltrée dans l'équipe. Cette taupe, portant le pseudonyme de « JOB », comptait revendre la disquette à un trafiquant d'armes connu sous le nom de Max. Comprenant que ses amis sont morts pour presque rien, Ethan commence à s'énerver, d'autant plus que Kittridge le soupçonne d'être la taupe car c'est le seul survivant. Utilisant une tablette de chewing-gum explosif pour détruire l'aquarium géant qui décore le restaurant, provoquant une diversion, Ethan prend la fuite, en sachant que son supérieur va le désavouer.