Alors qu'il sort d'une difficile séparation avec sa femme, le policier Hank Holten se voit chargé par le Capitaine Billings d'une enquête sur la disparition d'une lycéenne, Layla Simmons. Pour Hank, c'est une affaire de routine. Mais lorsqu'il aperçoit Layla dans un club d'Hollywood, l'affaire prend une tournure dangereuse et déroutante. Elle va l'entraîner dans les bas-fonds d'un vieil hôpital désaffecté où il se trouve confronté à une horde de vampires assoiffés de sang...
Un monstre étrange venu d'ailleurs, informe et gelatineux, dévore tout ce qui vit, en particulier les êtres humains, dont il se régale. Mais avant qu'il n'ait complétement digéré une ville dont il s'est régalé, Meg Penny et Brian Flagg, découvrent que le Blob fuit la neige carbonique, tels les vampires les crucifix...