Après avoir battu leur ennemi de toujours, Shredder, Leonardo, Raphael, Donatello et Michelangelo se sont éloignés les uns des autres et ne se parlent plus beaucoup. Leur vieux maître et père adoptif, Splinter essaie tant bien que mal de maintenir leur cohésion. De plus, il sent qu'une menace plane sur New York...
En effet, Max Winters, un richissime industriel, prévoit de se construire une vaste armée pour conquérir le monde. Les Tortues Ninja, aidées de leurs amis fidèles April O'Neil et Casey Jones, vont devoir à nouveau livrer bataille ensemble pour sauver la ville...
Il y a quelques années, Robert Parr, alias M. Indestructible, fut contraint de prendre sa retraite en raison d'une recrudescence des actions en justice à l'encontre des super-héros tels que lui. Depuis lors, il mène une existence calme et rangée de banlieusard auprès de sa femme Hélène, qui fut autrefois Elastigirl, et de leurs trois enfants. Il exerce la modeste profession d'employé dans une société d'assurances où il s'ennuie de sa condition trop tranquille tout en prenant, malgré lui, de l'embonpoint. Aussi saute-t-il sur l'occasion lorsqu'une inconnue lui donne un mystérieux rendez-vous sur une île lointaine avec la promesse de nouvelles aventures. Mais il tombe ainsi dans un piège tendu par un redoutable ennemi, Syndrome, qui est équipé de ses gadgets technologiques tout puissants. C'est alors toute la petite famille réunie qui devra se porter à son secours