Il y a deux mille ans, l'empereur Qin Shi Huangdi régnait en tyran sur la Chine ancienne. Il se servait de ses ennemis pour construire la Grande Muraille et puis lorsqu'ils mourraient ou ne servaient plus à rien, l'empereur les jetait dans les fondations de sa muraille. Qin Shi Huangdi avait de grandes ambitions, mais il se rendit compte qu'une vie n'était pas assez pour toutes les réaliser. Alors il demanda à son plus vieil ami, le général Ming Guo, de partir à la recherche d'une magicienne du nom de Zi Yuan, qui saurait où se trouve le secret de la vie éternelle. Lorsqu'ils se rencontrèrent, Ming Guo et Zi Yuan tombèrent amoureux. Cependant, l'empereur envoya des espions épier Ming. Durant leur quête, Ming et Zi Yuan, trouvèrent les Os de l'Oracle, sur lesquels étaient gravés des glyphes chinois de la connaissance mystique de la nuit des temps. Lorsqu'ils reviennent au palais, Qin Shi Huangdi fait exécuter Ming par jalousie et ordonne à Zi Yuan de le rendre immortel. Au lieu de cela, la sorcière le maudit, le transformant, lui, ainsi que toute son armée, en statues de terre cuite. Ils furent placés dans une immense tombe.
Vingt siècles plus tard, Alex O'Connell, un jeune archéologue, tente de retrouver la tombe de l'empereur. Lorsqu'il réussit enfin à la trouver, il rapporte les restes de l'empereur à Shanghai. Pendant ce temps, ses parents Rick et Evelyn O'Connell, désormais renommés pour leur bravoure et leur expérience des dangers exotiques, doivent transporter l'?il de Shangri-La en sûreté jusqu'à Shanghai également, où ils doivent rencontrer leur fils pour sa découverte. Mais lors de cette soirée, l'empereur est ramené à la vie par l'?il de Shangri-La, qui est en fait une partie de la fontaine de la Vie Éternelle.
Pour empêcher l'empereur de devenir immortel et d'élever son armée, les O'Connell devront se rendre depuis l'Himalaya jusqu'à la tombe de l'empereur. Ils devront faire face à un général cruel, à un dragon cracheur de feu à trois têtes ainsi qu'à six mille guerriers de terre cuite
Cinq mille ans avant notre ère, le Roi Scorpion (The Rock), fit un pacte avec le dieu Anubis, qui l'aida à vaincre ses ennemis, à l'aide d'un bracelet, en échange de son âme. Il reçoit alors le commandement de la terrible armée d'Anubis. Mais une fois sa partie du pacte accompli, Anubis obligea le Roi Scorpion à le servir pour l'éternité.
Neuf ans se sont écoulés depuis que Rick O'Connell (Brendan Fraser) et Evelyn (Rachel Weisz) ont fait la terrible rencontre avec Imhotep (Arnold Vosloo), la momie ressuscitée. Ils mènent leur vie dans un manoir à Londres avec Alex, leur fils âgé de 8 ans, lui aussi fasciné par l'Égypte ancienne et qui participe activement aux recherches archéologiques de ses parents.
Ils se rendent en Egypte, où ils trouvent le bracelet du Roi Scorpion qu'ils rapportent chez eux. Mais Alex veut l'essayer, et le bracelet s'accroche à son bras.
Une nouvelle tempête se prépare dans les profondeurs du désert saharien, dans l'oasis perdue d'Am shere.
Une secte mystérieuse et avide de pouvoir, menée par le conservateur du British museum et la séduisante Anck-su-namun réincarnée, ramène à la vie la seule créature capable de vaincre le Roi Scorpion : le grand prêtre Imhotep, condamné depuis trois mille ans à errer comme un mort-vivant pour avoir séduit la maîtresse du Pharaon Séthi Ier et dont la momie a été ramenée secrètement au British Museum. Imhotep convoite le bracelet détenu par les O'Connell, bracelet qui lui permettra de trouver l'oasis secrète où repose le Roi Scorpion et de libérer l'armée d'Anubis. Pour ce faire, il kidnappe Alex et commence une formidable odyssée qui les mène de Karnak à Am shere en passant par Abou simbel et Philae. La famille O'Connell les suit dans un dirigeable guidé par un ami de Rick. Imhotep veut tuer le roi scorpion, ce qui lui permettrait de prendre le pouvoir sur l'armée d'Anubis. Ardeth Bay (Oded Fehr), chef des Medjaï, implore O'Connell d'intervenir pour empêcher cet acte aux conséquences désastreuses.
En 1290 avant Jésus-Christ, le grand prêtre Imhotep a une liaison amoureuse avec Ankhsunamon, la femme du pharaon Séti Ier. Et lors d'une rencontre entre les deux amants, ils sont surpris par le pharaon qu'ils assassinent. Puis arrivent les gardes de Séti Ier, Ankhsunamon se suicide et le grand prêtre s'enfuit pour pouvoir la faire revenir d'entre les morts. Imhotep vole son cadavre et l'emmène à Hamunaptra où il commence un rituel de résurrection. Capturé par les soldats du pharaon avant la fin de la cérémonie, il est condamné au Om-daï c'est-à-dire être enfermé vivant dans un sarcophage avec des scarabées mangeurs de chair qui le dévorent vivant.
En 1926, une bibliothécaire, Evelyn (Evy) Carnahan, et son frère, Jonathan (Jon), s'allient avec un homme nommé Rick O'Connell qui prétend connaître l'emplacement secret de Hamunaptra. Le groupe rivalise avec une bande de chasseurs de trésors américains conduits par un égyptologue du nom d'Allen Chamberlen. Ces derniers sont guidés par Beni Gabor, un ancien ami de Rick.
Les deux groupes atteignent Hamunaptra en même temps. Ils sont attaqués par les Medjai, descendants des gardes de pharaon qui, depuis trois mille ans, défendent l'emplacement de la nécropole maudite. Les Américains trouvent un coffret surmonté d'une malédiction, qui contient le Livre des Morts et des vases canopes. Sur le coffret il est écrit que la créature viendra aspirer fluide et organes de ceux qui l'ouvriront. Pendant ce temps-là, Rick, Evy et Jon trouvent sous la statue d'Anubis une momie qui se trouve être celle d'Imhotep.
La nuit suivante, Evelyn récite une formule du Livre des Morts, ce qui réveille Imhotep. Celui-ci tue les trois américains et l'égyptologue qui ont ouvert le coffret, ce qui lui permet de se régénérer petit à petit. Il poursuit le reste de l'expédition jusqu'au Caire, puis enlève Evelyn car il en a besoin pour ressusciter son ancienne maîtresse. Rick et Jonathan retournent à Hamunaptra avec l'aide du medjai Ardeth et sauvent Evelyn avant l'issue fatale. Ils tuent Imhotep et rentrent chez eux, une idylle s'étant développée entre Rick et Evy.