David Dunn (Bruce Willis), un banal gardien de sécurité de Philadelphie, est le seul survivant d'une catastrophe ferroviaire. À la grande surprise des autorités et des médias, l'homme s'en sort indemne, sans la moindre blessure ou traumatisme. Troublé par cet événement, Dunn entre dans une crise d'identité. Qui est-il ? Pourquoi a-t-il survécu ? C'est en quête de réponses qu'il rencontre Elijah Price (Samuel L. Jackson), un handicapé misanthrope frappé d'ostéogenèse imparfaite.
New York, 1995. Un magasin est soufflé par l'explosion d'une bombe. L'attentat est revendiqué par un inconnu se faisant appeler Simon. Celui-ci exige que le lieutenant John McClane, alors suspendu de ses fonctions, se livre à un périlleux « Jacques a dit2 » à travers toute la ville. S'il n'obéit pas aux directives de Simon, d'autres bombes exploseront. Zeus Carver, un électricien et antiquaire afro-américain que McClane a rencontré à Harlem, est embarqué contre sa volonté dans cette journée infernale.
Le psychanalyste Bill Capa vient se reposer chez son ami et collègue Bob Moore. Ce dernier l'intègre à l'un de ses groupes de travail avant de lui apprendre qu'il a recu des menaces de mort. Quelques jours plus tard, il est sauvagement assassiné. Bill décide de prendre les fonctions de son ami, de manière à démasquer l'assassin, certainement parmi ses clients.
Joe Hallenbeck, ancien agent des services secrets, est devenu un détective privé alcoolique travaillant pour son meilleur ami, Mike Matthews, qui couche avec sa femme. Mike lui propose une mission : protéger une stripteaseuse appelée Cory. Juste après lui avoir donné les détails, Mike meurt dans l'explosion de sa voiture, devant chez Joe.
Alors qu'il surveille Cory, Joe fait la connaissance de son copain, Jimmy Dix, ancien footballeur cocaïnomane, renvoyé des Stallions de Los Angeles pour paris illicites. Malgré la surveillance de Joe, des tueurs vont assassiner Cory sous leurs yeux. Les deux hommes s'associent alors pour découvrir les raisons de ce meurtre : Joe par professionnalisme, Jimmy pour venger sa copine. Ils vont mettre à jour une conspiration dans le domaine du football impliquant les deux hommes les plus puissants de Californie, sur fond de légalisation des paris sportifs.
Washington, D.C., 1990. Deux ans après les évènements du Nakatomi PlazaN 2, John McClane a quitté New York et est désormais un officier de la police de Los Angeles. Il attend sa femme Holly à l'aéroport international de Washington-Dulles. John ignore que c'est ici même que va se poser l'avion de Ramon Esperanza, un général du Val VerdeN 3 qui doit être traduit devant la justice américaine pour trafic de stupéfiants. Au sol, un groupe de mercenaires, dirigé par le colonel William Stuart, fait chanter les autorités en coupant les communications entre la tour de contrôle et les appareils en vol afin de faire évader Esperanza.
En 1988, le lieutenant de la police de New York John McClane se rend à Los Angeles afin de passer Noël en compagnie de son épouse Holly et de leurs deux enfants, John Jr. et Lucy. Il est séparé avec sa femme depuis plusieurs mois. Leur relation est tendue. John rend malgré tout visite à Holly sur son lieu de travail : l'immense tour Nakatomi Plaza. Le gratte-ciel n'est pas encore achevé mais une immense réception y est organisée par Joseph Yoshinobu Takagi. Pendant que John fait un brin de toilette, des hommes armés font irruption dans la tour. Il s'agit d'un groupe de criminels de haut-vol mené par Hans Gruber. Ils prennent le personnel sur place en otage, dont Holly. John, qui a échappé à l'assaut, est désormais seul. Il va alors tout tenter pour contrecarrer leur plan. Il ne peut compter que sur l'aide d'Al Powell, un policier local posté à l'extérieur.