À la suite des précédents évènements2, l'humanité vacille après qu'Alice a été trahie par Albert Wesker à Washington D.C.. En tant que dernière survivante de ce qui devrait être le dernier rempart de l'humanité face aux hordes de zombies, Alice doit retourner là où le cauchemar a commencé, à Raccoon City, où Umbrella Corporation rassemble ses forces pour un dernier assaut sur les derniers survivants de l'Apocalypse.
Dans une course contre la montre, Alice joint ses forces à d'anciens amis et à un allié inattendu pour une bataille contre les hordes de zombies et les monstres mutants. Entre la perte de ses pouvoirs et les attaques d'Umbrella, ce sera l'aventure la plus difficile d'Alice tandis qu'elle se bat pour sauver l'Humanité, à un souffle de l'oubli.
Une importante et incontrôlable violence frappe l'Arcadia qui, malgré les efforts de tous, est détruit ne laissant aucun survivant. Quelques mois plus tard Alice Abernathy (Milla Jovovich) se réveille dans une banlieue chic de Raccoon City. Elle se retrouve mariée à Todd, un homme parfait qui étrangement ressemble comme deux gouttes d'eau à Carlos Oliveira (Oded Fehr), et est mère d'une petite fille idéale. Mais qu'en est-il d'Umbrella Corporation et de l'infection ? N'était-ce qu'un rêve ? Tout semble bien se passer jusqu'au moment où Alice et sa famille se retrouvent attaqués par une horde de morts-vivants. La situation dégénère et la vie d'Alice se transforme en cauchemar.
Cette dernière se réveille brusquement dans une cellule d'Umbrella Corporation. Elle réalise alors que tout n'était qu'un rêve. Alice est alors libérée de sa cellule. Elle rencontre par la suite Ada Wong (Li Bingbing), un des meilleurs agents d'Umbrella, qui lui révèle qu'elle se trouve dans une des installations les plus importantes d'Umbrella Corporation se situant en Russie.
Alice ne se trouve alors aucun autre objectif que de fuir le laboratoire. Mais elle se rendra vite compte que le complexe est plein de surprises, très vite des révélations se feront connaître. L'héroïne sera confrontée à Jill Valentine (Sienna Guillory), une ancienne alliée désormais contrôlée par Umbrella, aux clones de ses anciens amis décédés : Rain (Michelle Rodriguez), One (Colin Salmon), Carlos (Oded Fehr) ou Ada qui se révèlera jouer un double-jeu. Alice découvrira que les événements qu'elle a vécus dans la banlieue de Raccoon City n'étaient pas un rêve.
Alice retrouve alors Becky, sa fille (ou plutôt la fille de la Alice de Raccoon City, qui se révélera être un clone), mais tient à la sauver et l'emmène avec elle. Umbrella Corporation utilisant ces souvenirs contre elle, Alice devra faire un choix. Dans ce terrifiant parcours elle devra apprendre à faire la différence entre la réalité et la fiction, les vrais et faux sentiments, ses amis et ses ennemis...
Cinq ans se sont déroulés depuis la pandémie planétaire causée par le Virus-T.
Alice Abernathy arrive à Tokyo pour attaquer et détruire la forteresse souterraine d'Umbrella Corporation. Elle y arrive, au prix de ses clones et s'apprête à tuer Albert Wesker dans un hélicoptère mais l'homme lui injecte un sérum détruisant tous les pouvoirs qu'elle avait acquis. L'hélicoptère s'écrase contre une montagne et Alice y survit, mais apparemment pas Wesker.
6 mois plus tard, à bord d'un avion, Alice part vers Arcadia, une ville où seraient allés ses amis Claire Redfield et K-mart. Il n'y a qu'une piste d'atterrissage, et nulle trace de survivants. Alice retrouve quand même Claire, mais cette dernière a perdu la mémoire. Les deux femmes se rendent en avion à Los Angeles et découvrent qu'un immeuble qui servait de prison abrite un groupe de survivants. Alice et Claire y atterrissent et font la connaissance de Luther, Bennett, Crystal, Kim Young, Angel Ortiz, Wendell et contre toute attente, le frère de Claire, Chris Redfield. Alice apprend qu'Arcadia est en fait un cargo mouillant dans l'océan à deux pas de la ville. Mais l'avion d'Alice ne contient que deux places, et elle ne pourra pas faire plusieurs atterrissages à la suite.
Alors qu'elle prend une douche au quartier sanitaire, Alice se fait attaquer et Wendell se fait tuer par des zombies. Ces derniers ont creusé des passages souterrains qui aboutissent dans la prison. La question de s'enfuir devient cruciale.
Un plan est mis en place tandis qu'un énorme zombie armé d'une hache commence à défoncer la porte dans la cour de la prison. Claire et Luther commencent à bloquer la porte et d'après ce qu'a dit Chris, un véhicule blindé est dans une pièce verrouillé dont s'occupe Bennett, Kim Young et Angel. Pour ce qui est de l'armement, une pièce immergée de la prison contient beaucoup d'armes. Alice, Chris et Crystal y vont en apnée mais après avoir refait surface, Crystal se fait tuer par des zombies et finalement, Alice et Chris s'enfuient par les conduits d'aération.
En constatant que le véhicule blindé ne pourra pas fonctionner, Bennett tue Angel et prévoit de s'enfuir avec l'avion d'Alice, ce qu'il fait en laissant ses compagnons. Le zombie à la hache défonce la porte de la prison et la foule de zombies s'introduit dans l'immeuble. Bloqués sur le toit, Alice, Claire, Chris, Luther et Kim Young parviennent à descendre par l'ascenseur qui les ramène directement au quartier sanitaire. Le groupe s'enfuit par les souterrains creusés par les zombies. Alors que Chris et Luther se sont faufilés, Kim Young est tué par le zombie à la hache. Alice et Claire parviennent à en venir à bout et entrent dans les cavités souterraines.
Alors qu'Alice, Claire et Chris sont sortis, Luther est attaqué par un zombie et le tunnel s'effondre, Luther est apparemment mort.
En canot pneumatique, le trio arrive sur le cargo qui est désert. Les trois amis découvrent des centaines de survivants dans des tubes dont K-mart, qui portait le même appareil qui effaçait la mémoire de Claire. S'aventurant plus profondément dans le cargo, Alice retrouve Wesker, qui avait survécu au crash en s'injectant le virus T. Bennett est parvenu lui aussi à atterrir sur le cargo et est maintenant le complice de Wesker. Un combat s'ensuit, durant lequel Alice tue des chiens zombies, Claire et Chris sont enfermés dans des tubes et finalement, Alice triomphe de Wesker avec l'aide de K-mart.
Mais Wesker n'est pas mort, il tue Bennett avant de s'enfuir en hélicoptère mais Alice avait mis une bombe dans l'hélicoptère, qui explose.
Alice envoie un message radio à toute personne susceptible de l'entendre et de la rejoindre. La situation semble calmée mais soudain, le ciel est envahi d'une multitude d'hélicoptères d'Umbrella Corporation qui vont attaquer le cargo avec les survivants.
Après le générique, il est révélé que Jill Valentine, dont on était sans nouvelles depuis la fin de Resident Evil: Apocalypse est contrôlée par Umbrella Corporation et qu'elle commandera l'assaut sur Arcadia
Après les événements de Resident Evil: Apocalypse et l'accident de Raccoon City, la Umbrella Corporation, Alice Abernathy èrre dans le désert du Nevada, à la recherche de survivants. Ces derniers sont quasi-inexistant, le monde étant envahi par le virus T.
Entre temps, un convoi de survivants, non loin d'Alice, parcoure le désert avec comme dirigeants : Claire Redfield (Ali Larter), Carlos Oliveira (Oded Fehr), L.J (Mike Epps), K-mart (Spencer Locke), Betty (Ashanti), Mikey (Chris Egan) et Chase (Linden Ashby).
Tandis que dans une base souterraine d'Umbrella le docteur Isaac (Iain Glen) tente de créer un vaccin contre le virus T, Alice découvre un carnet disant qu'une ville d'Alaska, Arcadia, n'est pas touchée par le virus. Le convoi veut camper près d'un motel mais à l'intérieur, un zombie mord L.J, ce dernier n'en informant pas ses camarades.
Le lendemain, K-mart se réveille et informe tout le convoi qu'une horde de corbeaux zombie sont venus pendant la nuit et guette. Le convoi tente de partir mais les corbeaux attaquent et Betty ainsi qu'Otto le conducteur du bus, sont tués avant qu'Alice ne débarque et détruise la horde de corbeaux. Alice informe le convoi qu'Arcadia serait une chance pour eux de partir. Le convoi opte pour l'Alaska. Faute de carburant, ils décident de partir à Las Vegas pour trouver de l'essence.
À la base d'Umbrella, Isaac prévoit de capturer Alice, dont le sang serait l'antidote au virus. Avec une immense caisse métallique remplie de zombies évolués, deux hélicoptère parte vers Vegas où les zombies ravagent le convoi : Mickey et Chase sont tués, L.J finit par se transformer en zombie, tente d'attaquer K-mart et finalement mord Carlos avant que ce dernier n'abatte ce qui était auparavant son frère d'armes. Isaac s'apprêtte à s'enfuir après la victoire des derniers membres du convoi mais se fait mordre et à la base, Isaac devient un Tyran, un zombie extrènement fort.
Le reste du convoi est en vue de la base d'Umbrella et veut s'enfuir avec un hélicoptère mais une foule de zombies encadre le grillage protégeant la base. Carlos, sachant qu'il va bientôt se transformer, choisi de faire exploser le camion du convoi avec lui même à l'intérieur afin d'éliminer le plus de zombies possible. Claire, K-mart et les autre survivants partent en hélicoptère mais Alice choisit de pénétrer dans la base et leur dit adieu.
Dans la base, Alice voit la multitude de clones qui avait été créée pour la remplacer. Elle rencontre ensuite l'intelligence artificielle d'Umbrella, la Reine blanche qui, à l'opposé de la Reine rouge, veut aider Alice. Alice se bat avec le Tyran et finalement, un des clones active des rayons lasers qui découpe le Tyran en morceaux. Le film s'achève avec Alice prévoyant d'attaquer les bases d'Umbrella avec ses clones.
Arnie Cunningham, un adolescent timide, mal dans sa peau et complexé, est un souffre-douleur de ses camarades de classe, qui le considèrent comme un looser. Un jour, il tombe sous le charme, en se promenant avec son meilleur ami Dennis, d'une Plymouth Fury de 1958 rouge sang réduite à l'état d'épave, baptisée Christine. Contre l'avis de son ami, Arnie acquiert la voiture et la remet en état dans un garage. Arnie commence alors à changer de personnalité, devenant plus sûr de lui, allant même jusqu'à inviter la plus jolie fille du lycée, Leigh, au drive-in. Mais Christine, sa voiture, semble « réagir » de manière négative à la présence de sa petite amie. Et réagira encore plus violemment à sa destruction par une bande de voyous, un soir, se reconstruisant alors d'elle-même et partant à la chasse de ces derniers. Alors un par un, elle va les tuer et foncera ensuite sur la seule et unique rivale au travers de sa route, Leigh.