8 ans après les évènements de San Venganza, Johnny Blaze alias Ghost Rider isolé en Roumanie tente de se séparer de sa malédiction. Un jour il reçoit la visite de Moreau, un homme lui demandant de sauver Danny, un enfant capturé par Roarke (Le Diable) dans le but de ressusciter son fils Satan. Il lui propose en échange de purifier son âme afin de renvoyer le démons en lui en enfer. Une proposition que Johnny accepte, mais les choses vont se compliquer lorsque les hommes de Roarke les poursuivent...
L'histoire suit un lycéen que personne ne remarque nommé Dave Lizewski. Il décide de devenir un super-héros alors qu'il ne dispose d'aucune aptitude physique particulière. Envoyé à l'hôpital lors de sa première sortie, il ne renonce pas pour autant, et sauve ensuite la vie d'un homme, ce qui lui vaut de devenir une célébrité médiatique lorsque la vidéo de son exploit est diffusée sur YouTube. Les choses changent lorsqu'il rencontre un duo de super-héros bien plus professionnels que lui, et que la Mafia commence à le prendre au sérieux...
La presse se fait écho de la réapparition d'une page manquante du journal de John Wilkes Booth, l'assassin d'Abraham Lincoln. Cette page contient des informations qui associent l'arrière-arrière-grand-père de Benjamin Gates à cet assassinat lui donnant même un rôle clé. Ben entame alors une quête pour disculper son aïeul. Elle l'emmène à Paris, à Londres et de retour aux États-Unis pour chercher un mystérieux livre qui contiendrait tous les secrets de notre monde transmis depuis la Guerre de Sécession à chacun des présidents américains.
Johnny Blaze et son père Barton Blaze forment un duo de motards dans un spectacle de foire.
Le père de Johnny est atteint d'un cancer en phase avancée. Un soir, Johnny est abordé par un sinistre homme en noir nommé Méphistophélès, le diable, qui lui propose de vendre son âme en échange de la guérison de son père.
Johnny signe, son père guérit mais meurt dans une chute de moto. Méphisto revient voir Johnny et lui donne l'immortalité, afin de pouvoir le servir à sa guise. Ayant signé le Pacte, Johnny doit abandonner son amour de jeunesse et s'enfuit au guidon de sa moto.
Le jour venu, Méphisto « réactive » les pouvoirs de Blaze et le transforme en un être squelettique enflammé surpuissant, Ghost Rider, afin d'affronter son fils, Blackheart, revenu sur terre pour dominer le monde.
Benjamin Gates dit Ben suit les traces de la famille Gates, en voulant mettre la main sur le fameux trésor des Templiers, d'une valeur incommensurable, qui aurait été caché par les Francs-Maçons durant la guerre d'indépendance des États-Unis d'Amérique. Toutefois cette quête n'est pas une mince affaire car on ne peut atteindre le trésor qu'en suivant un indice aboutissant généralement lui aussi à un autre indice.
C'est ainsi qu'un beau jour, Ben et son équipe découvrent sur un bateau en Arctique, la Charlotte, un indice qui lui laisse penser que le prochain sera présent au dos de la Déclaration d'indépendance des États-Unis. À la suite d'une trahison de plusieurs de ses équipiers, il décide de la voler (avec l'aide de son meilleur ami Riley) dans le but de la protéger et de savoir si le nouvel indice est bien là où il pense qu'il est. S'ensuit une course aux indices, avec à ses trousses le FBI ainsi que les anciens équipiers de Gates qui souhaitent lui mettre la main dessus.
Pour sauver son frère Kip qui est entre les mains du redoutable Raymond Calitri, Memphis, un ancien braqueur de voitures, doit voler cinquante bolides d'exception en une nuit. Ses ennemis, ses amis, celle qu'il a toujours aimée et la police, qui n'a jamais réussi à le coincer, l'attendent au tournant.