En 2029, alors que les mutants sont en voie d'extinction, Logan vit discrètement comme chauffeur de limousine. Il veille cependant sur son vieil ami le professeur Charles Xavier, très affaibli, vivant dans un repaire caché proche de la frontière américano-mexicaine, avec l'aide de Caliban, un des derniers mutants encore en vie. Mais Logan va bientôt devoir sortir de sa retraite pour aider Laura, une jeune fille traquée par de dangereux individus. Celle-ci possède des pouvoirs similaires à ceux de Wolverine dont des griffes rétractiles.
En 2023, les mutants ainsi que des humains susceptibles d'engendrer des mutants, et d'autres humains qui voulaient aider les mutants, ont été presque exterminés au cours d'une guerre contre les Sentinelles, des robots conçus pour trouver et éliminer les mutants. Dans un ultime effort pour changer le cours tragique des événements, le professeur Charles Xavier et Magnéto renvoient l'esprit de Wolverine dans son propre corps, en 1973, grâce aux talents de Kitty Pride. Ainsi conscient de l'avenir qui se prépare, il doit y retrouver les jeunes mutants écorchés qu'ils ont été.
Logan y retrouve un Charles Xavier qui a renoncé à ses pouvoirs, et qui vit cloîtré avec Hank dans son manoir. Charles annonce à Logan que Magnéto est emprisonné dans le Pentagone pour l'assassinat de John F. Kennedy. Le but de Wolverine est de convaincre Xavier et Magnéto que la guerre va éclater à la suite d'un enchaînement d'évènements provoqués par Mystique : elle cherche à abattre le docteur Bolivar Trask qui est en train de mettre au point les Sentinelles. Une fois qu'elle aura tué Trask, elle sera immédiatement arrêtée, et l'utilisation de ses cellules de mutante permettra de faire des Sentinelles ces armes absolues dans le futur : ses facultés de métamorphe seront synthétisées et données aux Sentinelles, leur permettant de s'adapter aux pouvoirs de leurs adversaires.
Comme ils ont besoin de Magnéto pour convaincre Mystique de renoncer à son meurtre, Xavier, Hank et Logan décident de le faire évader du Pentagone. Pour ce faire, ils sollicitent l'aide de Vif-Argent, qui accepte de les aider. Grâce à lui, ils se débarrassent aisément des gardes et font sortir Magnéto, puis s'envolent pour Paris. Pendant le trajet, Xavier et Erik se disent ce qu'ils ont sur le c?ur et semblent entamer leur réconciliation.
Cependant, lors de la Conférence de Paris pour la fin de la guerre au Viêt Nam, Magnéto décide purement et simplement d'éliminer Mystique pour la survie des mutants. Il la blesse à la jambe, et son sang est ensuite récupéré par l'équipe du docteur Trask. Comme ils se sont battus aux yeux du monde entier, le président des États-Unis Richard Nixon décide de valider le programme Sentinelle de Trask, qui sont assemblées et présentées au public.
Magnéto se sert alors des prototypes des Sentinelles pour faire comprendre aux humains et aux mutants le potentiel de ces nouveaux robots. Il déplace le Robert F. Kennedy Memorial Stadium de Washington pour isoler la Maison-Blanche, et se présente aux caméras du monde devant le président Nixon et son état-major désarmé. Logan, le Fauve et Xavier tentent de s'interposer mais sont mis en déroute par les Sentinelles, sous le contrôle de Magnéto. Mystique, prend l'apparence du président pour empêcher Magnéto de le tuer. Elle y parvient et renonce finalement à tuer Trask grâce à Xavier, ce qui fait d'elle une héroïne aux yeux des humains.
Dans le monde futur, les Sentinelles débusquent les mutants cachés dans un temple en Chine. Un combat s'engage alors, et Iceberg, Bishop, Tornade, Solar, Colossus et Blink sont tués. Xavier, Magnéto, Kitty et Wolverine se retrouvent à la merci des Sentinelles qui s'apprêtent à les consumer mais comme, cinquante ans plus tôt, Mystique a renoncé à son projet d'assassinat, le futur apocalyptique est effacé de la ligne temporelle.
Logan reprend ses esprits dans l'école de Xavier où les cinquante dernières années écoulées n'ont rien à voir avec la vie qu'il a connue. Les mutants vivent en harmonie avec les humains, et tous les X-Men sont vivants, y compris Scott et Jean Grey. Bobby et Malicia sont toujours ensemble, et Kitty est devenu professeur.
Dans la scène post-générique, une foule dans le désert acclame un adolescent en train de construire une pyramide avec ses pouvoirs, observé par quatre cavaliers. Ils scandent son nom : En Sabah Nur. Il s'agit en fait d'Apocalypse, antagoniste central du prochain épisode cinématographique des X-Men.
La société pharmaceutique Worthington a mis au point un « vaccin » permettant aux mutants de renoncer à leurs pouvoirs. Pour la première fois de leur histoire, un choix s'offre à eux : conserver leurs caractéristiques uniques mais également la méfiance de l'humanité, ou bien abandonner leurs pouvoirs et devenir des êtres humains normaux.
Scott Summers (Cyclope) retourne à Alkali Lake, persuadé que Jean Grey n'est pas morte. Retrouvée par Tornade, le professeur Xavier et Wolverine, Jean Grey est bien vivante mais semble changée. Ce sont ses pouvoirs qui la contrôlent ou du moins la partie négative de son subconscient, appelée « le Phénix ». N'ayant plus de repères, le Phénix s'allie à Magnéto et sa confrérie, remontée contre la firme qui produit les vaccins anti-mutants, persuadée par Magnéto que Xavier lui a menti toute sa vie sur ce qu'elle est vraiment.
L'agressivité du Phénix ne faisant que grandir tout au long du film, lors d'une scène particulièrement forte dans la maison d'enfance de Jean Grey, le professeur Xavier, aidé par Magnéto, essaiera de contrôler le Phénix mais cette dernière, rongée par une ranc?ur accumulée durant toutes ces années (le professeur avait mis en place des liens psychiques sur Jean Grey afin de contenir sa force mentale) va libérer sa puissance destructrice et, par là-même, tuera le professeur Xavier.
Magnéto ayant de nouveau le champ libre, lèvera une armée de mutants afin d'assiéger l'île d'Alcatraz, île sur laquelle se trouve l'enfant grâce auquel la société Worthington fabrique les vaccins anti-mutants. Tornade, Wolverine et les autres devront trouver la force pour s'unir et affronter Magnéto. L'affrontement final peut enfin commencer.
Alors que les X-Men sont à la recherche d'un étrange mutant dénommé Kurt Wagner, qui s'est introduit dans le bureau ovale pour tenter d'assassiner le président des États-Unis, l'opinion publique leur est de plus en plus hostile. Le Professeur Xavier et Cyclope rendent visite à Magnéto dans sa prison pour savoir s'il est impliqué et Xavier découvre qu'un certain William Stryker, un militaire qui semble en savoir long sur le passé de Wolverine, a soutiré des informations à Magnéto. Stryker, aidé par son assistante Yuriko Oyama, kidnappe le Professeur Xavier et Cyclope et lance ensuite un raid sur le manoir de la Fondation Xavier. Il s'empare du Cerebro et de la majorité des élèves mutants pendant que Tornade et Jean Grey recherchent et finissent par trouver Diablo (Kurt Wagner), le mutant-terroriste de la Maison Blanche, dont le pouvoir est de se téléporter où il le souhaite. Parmi les rescapés de l'attaque du manoir, on compte Malicia, Pyro, Iceberg, Wolverine et d'autres élèves qui se sont échappés par les différents couloirs de sortie.
Mystique parvient à faire échapper Magnéto de sa prison pendant que Wolverine, Malicia, Iceberg et Pyro se rendent à Boston pour retrouver Jean et Tornade. Ils font une halte chez les parents d'Iceberg mais le frère de ce dernier les dénonce à la police. Les X-Men s'échappent en jet mais sont poursuivis par l'US Air Force et ne doivent leur salut qu'à l'intervention de Magnéto. Les X-Men font alors alliance avec Magnéto et Mystique pour contrer les plans de Stryker, qui contrôle certains mutants en leur injectant une drogue. Jean Grey lit dans l'esprit de Diablo, qui a été lui aussi été sous l'influence de Stryker, et apprend que le militaire a sa base à Alkali Lake. Les mutants se rendent donc à Alkali-Lake où Stryker, grâce à son fils Jason, communément appelé le mutant 143, contrôle les pouvoirs du professeur Xavier et lui commande de tuer tous les mutants de la planète.
Wolverine affronte et tue Yuriko Oyama pendant que Grey libère Cyclope de son contrôle mental, et que Tornade et Diablo libèrent les élèves de l'Institut. Magnéto retrouve à temps Xavier dans la base militaire et inverse les paramètres du Cérébro pour que la cible soit les humains ordinaires. Les X-men parviennent à l'arrêter, mais la base commence peu à peu à s'écrouler à cause des fissures provoquées par Cyclope et Jean Grey lors de leur affrontement. Magnéto et Mystique quittent les lieux et emmènent Pyro, qui s'est rallié à leur cause, avec eux. Suite au début de l'engloutissement de la base d'Alkali-Lake, Jean Grey descend du jet et grâce à ses pouvoirs télékinétiques, fait barrage à l'eau et démarre l'avion, avant d'être engloutie par les flots. Cette hypothétique mort affecte fortement Cyclope et Wolverine. Par la suite, le président des États-Unis obtient grâce aux X-Men la vérité sur les intentions de Stryker et réalise les avantages d'une paix avec les mutants. Mais, à Alkali Lake, l'ombre d'un phénix apparaît dans le lac...
L'évolution de la vie passerait par des périodes de mutation massives. L'humanité vit l'une de ces périodes. Ainsi, plusieurs humains mutants possèdent des pouvoirs prodigieux, ce que craint la population en général. Devant ce fait, certains mutants se divisent en deux groupes. Ceux ayant à leur tête le professeur Charles Xavier, un puissant télépathe qui prône une collaboration avec les humains normaux, et ceux ayant à leur tête Erik Lensherr, plus communément appelé Magnéto, capable de créer de puissants champs magnétiques et prônant une attitude agressive envers les humains normaux, attitude probablement inspirée de son emprisonnement, lors de son enfance, dans un camp d'extermination nazi. Xavier a fondé, au nord de Salem (Massachusetts), un institut qui entraîne de nombreux élèves comme Tornade, Jean Grey et Cyclope. Les membres de cet institut, les X-men, essaient de contrer les actions de Magnéto et de ses acolytes. Une mutante, Malicia, dont les pouvoirs sont apparus à l'adolescence, peut absorber l'énergie vive d'une personne et s'approprier ses pouvoirs de façon temporaire ou définitive s'il s'agit d'un mutant. Faisant de l'auto-stop pour aller, probablement, en Alaska, elle rencontre, au Canada, Wolverine, un mutant aux capacités de regénération exceptionnelles. Ce dernier accepte de l'emmener dans son véhicule. Dent de Sabre, un mutant au service de Magnéto, les attaque, mais Malicia et Wolverine sont sauvés par Cyclope et Tornade. Ramenés à l'institut, Wolverine et le professeur Xavier concluent un pacte pour découvrir les intentions de Magnéto.
Magnéto fait kidnapper le sénateur Robert Kelly, favorable à une loi obligeant les mutants à révéler publiquement leur identité, par ses autres acolytes, Mystique et le Crapaud. Magnéto le soumet à une machine de son invention qui provoque une mutation chez les êtres humains normaux. Malicia est convaincue par Mystique, qui a pris l'apparence de Bobby Drake, qu'elle n'est pas la bienvenue à l'institut et quitte la résidence. Elle est enlevée par Magnéto, Dent de Sabre et le Crapaud malgré les efforts de Wolverine, Cyclope et Tornade pour la secourir.
Kelly s'échappe de sa prison mais, une fois arrivé à l'institut Xavier, sa mutation devient instable et il meurt. Xavier découvre cependant que Magnéto compte utiliser Malicia pour alimenter sa machine et tente de la localiser avec le Cerebro mais cet appareil a été saboté par Mystique et il tombe dans le coma. Jean Grey réussit à utiliser Cerebro et découvre que Malicia est retenue sur Liberty Island, Magneto comptant utiliser sa machine sur les leaders mondiaux réunis sur l'île voisine d'Ellis Island. Les X-Men se rendent donc à la statue de la Liberté et sauvent Malicia de la mort après un combat prolongé contre Magnéto et ses sbires. Après cette périlleuse mission, Wolverine décide de partir pour retrouver son passé et se dirige vers la base militaire de Alkali Lake. Xavier, qui est sorti de son coma, rend visite à Magnéto, désormais emprisonné dans une prison spéciale.
L'évolution de la vie passerait par des périodes de mutation massives. L'humanité vit l'une de ces périodes. Ainsi, plusieurs humains mutants possèdent des pouvoirs prodigieux, ce que craint la population en général. Devant ce fait, certains mutants se divisent en deux groupes. Ceux ayant à leur tête le professeur Charles Xavier, un puissant télépathe qui prône une collaboration avec les humains normaux, et ceux ayant à leur tête Erik Lensherr, plus communément appelé Magnéto, capable de créer de puissants champs magnétiques et prônant une attitude agressive envers les humains normaux, attitude probablement inspirée de son emprisonnement, lors de son enfance, dans un camp d'extermination nazi. Xavier a fondé, au nord de Salem (Massachusetts), un institut qui entraîne de nombreux élèves comme Tornade, Jean Grey et Cyclope. Les membres de cet institut, les X-men, essaient de contrer les actions de Magnéto et de ses acolytes. Une mutante, Malicia, dont les pouvoirs sont apparus à l'adolescence, peut absorber l'énergie vive d'une personne et s'approprier ses pouvoirs de façon temporaire ou définitive s'il s'agit d'un mutant. Faisant de l'auto-stop pour aller, probablement, en Alaska, elle rencontre, au Canada, Wolverine, un mutant aux capacités de regénération exceptionnelles. Ce dernier accepte de l'emmener dans son véhicule. Dent de Sabre, un mutant au service de Magnéto, les attaque, mais Malicia et Wolverine sont sauvés par Cyclope et Tornade. Ramenés à l'institut, Wolverine et le professeur Xavier concluent un pacte pour découvrir les intentions de Magnéto.
Magnéto fait kidnapper le sénateur Robert Kelly, favorable à une loi obligeant les mutants à révéler publiquement leur identité, par ses autres acolytes, Mystique et le Crapaud. Magnéto le soumet à une machine de son invention qui provoque une mutation chez les êtres humains normaux. Malicia est convaincue par Mystique, qui a pris l'apparence de Bobby Drake, qu'elle n'est pas la bienvenue à l'institut et quitte la résidence. Elle est enlevée par Magnéto, Dent de Sabre et le Crapaud malgré les efforts de Wolverine, Cyclope et Tornade pour la secourir.
Kelly s'échappe de sa prison mais, une fois arrivé à l'institut Xavier, sa mutation devient instable et il meurt. Xavier découvre cependant que Magnéto compte utiliser Malicia pour alimenter sa machine et tente de la localiser avec le Cerebro mais cet appareil a été saboté par Mystique et il tombe dans le coma. Jean Grey réussit à utiliser Cerebro et découvre que Malicia est retenue sur Liberty Island, Magneto comptant utiliser sa machine sur les leaders mondiaux réunis sur l'île voisine d'Ellis Island. Les X-Men se rendent donc à la statue de la Liberté et sauvent Malicia de la mort après un combat prolongé contre Magnéto et ses sbires. Après cette périlleuse mission, Wolverine décide de partir pour retrouver son passé et se dirige vers la base militaire de Alkali Lake. Xavier, qui est sorti de son coma, rend visite à Magnéto, désormais emprisonné dans une prison spéciale.