Depuis son accession au pouvoir dans Le Roi Scorpion, Mathayus a vu son royaume renversé et sa reine emportée par la maladie. Il est aujourd'hui un assassin réputé, engagé pour une nouvelle mission : défendre un empire contre les attaques d'un tyran maléfique et de ses guerriers fantômes, pour libérer la princesse Silda et s'emparer d'un mystérieux collier.
Noël 1955. Le professeur Bruttenholm raconte à Hellboy, son fils adoptif, l'histoire de la guerre des débuts des temps. Elle a opposé l'alliance des elfes, des orques et des gobelins au peuple humain, dont le seul but est de croître et de prospérer au détriment de l'équilibre du monde. Afin de remporter la guerre, les elfes firent forger par les gobelins une armée de soldats d'or contrôlée par une couronne d'or. La guerre prit alors un tournant favorable pour les créatures fantastiques. Mais le roi des elfes, pris de tristesse devant cette victoire sanglante, décida d'une trêve. La couronne fut brisée en trois ; un morceau fut confié aux humains et les deux autres conservés par les elfes, afin que les légions d'or ne soient jamais reformées.
Des millénaires plus tard, un des trois fragments de la couronne est en vente, il est volé par le prince des Elfes, Nuada, qui veut reprendre la guerre contre les humains et reformer les Légions d'Or
En 1944, le jeune Professeur Trevor « Broom » Bruttenholm assiste à une opération nazie appelée Ragnarök, dirigée par Grigori Raspoutine, un homme qui a été tué puis ressuscité. Cette opération consiste à libérer l'Ogdru-Jahad, grâce à un gant, un démon uni de sept démons puissants, pour gagner la guerre, selon les ordres du Führer. Mais grâce aux soldats américains, l'opération échoue, Raspoutine est absorbé par l'enfer et libère un petit démon rouge avec un gros bras en pierre qui possède les mêmes capacité que le gant de la machine. Broom l'adopte et le nomme Hellboy...
60 ans plus tard, Hellboy fait partie du BPRD pour Bureau for Paranormal Research and Defense (Bureau de Recherche et de Défense sur le Paranormal). Il doit contre son gré faire équipe avec John Myers, un jeune agent du FBI, et avec Abe Sapien, un autre agent du BPRD, - qui ressemble étrangement à un poisson. Ils enquêtent ainsi sur l'apparition de Samaël, le cerbère de la résurrection. Celui-ci a été ressuscité récemment par Raspoutine, qui fut lui aussi ressuscité par deux nazis présents lors de Ragna Rok : Ilsa Haupstein, une femme à qui il a fait don de la vie éternelle, et Karl Ruprecht Kroenen un mort-vivant adepte des sabres et autres objets tranchants, ancien tueur numéro 1 d'Hitler.
Raspoutine a alors besoin de Hellboy pour renouveler l'expérience de Ragna Rok.
Après avoir vaincu Deacon Frost dans le premier volet, Blade aide une troupe de vampires à éliminer une race supérieure de vampires, les Reapers, qui s'en prennent tour à tour à leurs confrères aux grandes dents. Ils sont menés par Nomak, mais Blade et son équipe de vampires (et d'humains : Whistler et Scud) réussiront-ils à tous les exterminer ?