Après avoir battu leur ennemi de toujours, Shredder, Leonardo, Raphael, Donatello et Michelangelo se sont éloignés les uns des autres et ne se parlent plus beaucoup. Leur vieux maître et père adoptif, Splinter essaie tant bien que mal de maintenir leur cohésion. De plus, il sent qu'une menace plane sur New York...
En effet, Max Winters, un richissime industriel, prévoit de se construire une vaste armée pour conquérir le monde. Les Tortues Ninja, aidées de leurs amis fidèles April O'Neil et Casey Jones, vont devoir à nouveau livrer bataille ensemble pour sauver la ville...