À la suite d'un piège tendu par les vampires, Blade (Wesley Snipes), le chasseur de vampire hybride, est devenu l'ennemi public n°1 des États-Unis, accusé de tous les meurtres de vampires. Alors qu'il tente d'échapper à la police, Abraham Whistler (Kris Kristofferson), son mentor, se tue et Blade, alors désemparé, se laisse arrêter. Aux prises de policiers adeptes du vampirisme, il est libéré par Abigail Whistler (Jessica Biel), la fille d'Abraham, et Hannibal King (Ryan Reynolds), deux chasseurs de vampires humains qui comptent l'utiliser pour vaincre le comte Dracula, dit « Drake », libéré lui aussi, par des vampires.
Après avoir vaincu Deacon Frost dans le premier volet, Blade aide une troupe de vampires à éliminer une race supérieure de vampires, les Reapers, qui s'en prennent tour à tour à leurs confrères aux grandes dents. Ils sont menés par Nomak, mais Blade et son équipe de vampires (et d'humains : Whistler et Scud) réussiront-ils à tous les exterminer ?
Blade est un être mi-homme/mi-vampire dont la mère, mordue pendant sa grossesse, est morte en couches.
Depuis, aidé par Abraham Whistler qui a recueilli « le daywalker (diurnambule) » (Blade) lors de son adolescence, il combat les vampires ennemis, dont Deacon Frost, qui veut devenir le vampire le plus puissant du monde.
Lors d'une embuscade dans un hôpital, Blade rencontre le Dr Karen Johnson qui va l'aider à soigner sa soif de sang et à retrouver sa mère qu'il espère vivante.
À Chicago, à l'occasion du crash d'un avion transportant des prisonniers, l'US Marshal Samuel Gerard est aidé par l'un des détenus, Mark Sheridan, pour sauver quelques rescapés, puis voit ce dernier s'évader. Gerard et son équipe le traquent donc, mais découvrent que ce fugitif a une histoire complexe. De son côté, Sheridan essaie de prouver son innocence en confondant ses adversaires.
À Los Angeles en 1996, Simon Phoenix, un psychopathe traqué par la police et qui a transformé la ville en zone de guerre, s'est emparé d'une trentaine d'otages avant de se réfugier dans une planque pleine d'armes et d'explosifs. Alors que ses supérieurs hésitent quant aux méthodes à employer, le sergent de police John Spartan, surnommé Demolition Man (littéralement « le démolisseur ») en raison de ses méthodes expéditives, décide de passer à l'action et parvient à s'introduire dans le repaire de Phoenix. Ce dernier refuse de se rendre et déclenche une formidable explosion durant laquelle les 30 otages trouvent la mort. John Spartan est accusé d'homicide par imprudence et est condamné à une longue peine d'hibernation et de rééducation au Cryo-Pénitencier de Californie : il y est cryogénisé et devra subir pendant 70 ans une sorte de lavage de cerveau, au terme duquel il devrait être un citoyen qui ne représente plus aucun danger pour les autres, avant d'être sorti de son état d'hibernation. Phoenix est également condamné à une peine de détention à vie au Cryo-Pénitencier…
En 2032, la société est désormais non violente, le dernier meurtre remontant au 25 septembre 2010. Simon Phoenix est décongelé plus tôt que prévu et, ne s'avérant nullement guéri de ses pulsions agressives, parvient à s'échapper de la cryo-prison après avoir tué plusieurs personnes. La police, ne sachant plus comment lutter contre de tels criminels, décide de recourir à un policier plus expérimenté en la matière : John Spartan. Elle sort Spartan de son hibernation trente-quatre ans plus tôt que prévu et, en échange de sa libération définitive, le charge d'arrêter son ennemi de longue date, Phoenix, avec l'aide des policiers Lenina Huxley et Alfredo Garcia. Au fil de son enquête, Spartan découvrira un monde aseptisé, où dire des gros mots est passible d'amende et où l'on fait l'amour par ordinateurs interposés.