Deux amies, Thelma et Louise, frustrées par une existence monotone l'une avec son mari, l'autre avec son petit ami, décident de s'offrir un week-end sur les routes magnifiques de l'Arkansas. Premier arrêt, premier saloon, premiers ennuis et tout bascule. Un évènement tragique va changer définitivement le cours de leurs vies.
Paul Sheldon, romancier et créateur du personnage de Misery dont il a écrit la saga est satisfait. Il vient enfin de faire mourir son héroïne et peut passer à autre chose. Il quitte l'hôtel de montagne où il a l'habitude d'écrire et prend la route de New York. Pris dans un violent blizzard, sa voiture dérape dans la neige et tombe dans un ravin. Paul Sheldon doit son salut à Annie Wilkes, infirmière retraitée qui vit dans un chalet isolé. Annie est justement une supporter inconditionnelle de la belle Misery.