A l'autre bout de l'univers, un savant quelque peu dérangé a donné naissance à Stitch, la créature la plus intelligente et la plus destructrice qui ait jamais existé. Conscientes de son exceptionnel potentiel dévastateur, les autorités de sa planète s'apprêtent à l'arrêter, mais le petit monstre prend la poudre d'escampette à bord de son vaisseau spatial.
Stitch échoue sur Terre, en plein Pacifique, sur l'île d'Hawaii. Le petit alien est bientôt recueilli par Lilo, une adorable fillette de six ans qui le prend pour un chien abandonné. Celle-ci, élevée par sa grande soeur depuis la disparition de ses parents, croit enfin avoir trouvé le compagnon de jeu et l'ami qu'elle espérait. Stitch tente de dissimuler sa véritable nature, mais ceux de son monde sont déjà sur ses traces, prêts à tout pour l'éliminer.
Milo James Thatch, un cartographe et linguiste spécialiste en dialectes anciens, travaille sans relâche au sous-sol d'un musée. Comme jadis son grand-père explorateur, il souhaite découvrir l'Atlantide, la légendaire cité perdue.
Il reçoit alors la visite de Preston B. Whitmore, un millionnaire excentrique. Ce dernier a en sa possession un mystérieux manuscrit révélant l'emplacement de l'Atlantide et que seul Milo peut déchiffrer. Grâce au financement de Whitmore, celui-ci embarque dans un immense sous-marin et se joint à une équipe d'audacieux explorateurs avec à son commandement le Capitaine Rourke. L'expédition sous-marine s'annonce fructueuse grâce aux indications fournies par le manuscrit. Ce qu'ils découvriront changera leur existence pour toujours.
Scamp est le seul mâle de la portée de la Belle et du Clochard. Un jour, il décide de s'enfuir de chez lui. Il rencontre une bande de chiens et surtout, Ange, une charmante chienne qui recherche une famille.
Monstropolis est une petite ville peuplée de monstres dont la principale source d'énergie provient des cris des enfants. Monstres & Cie est la plus grande usine de traitement de cris de la ville. Grâce au nombre impressionnant de portes de placards dont dispose l'usine, une équipe de monstres d'élite pénètre dans le monde des humains pour terrifier durant la nuit les enfants et récolter leurs hurlements.
Le Terreur d'élite le plus réputé de Monstres & Cie s'appelle Jacques Sullivent, alias Sulli. C'est un monstre cornu de 2m40 de haut à la fourrure bleu-vert tachetée de violet. Une nuit, alors qu'il se trouve à l'Etage de la Terreur, il s'aperçoit qu'une porte de placard n'a pas été fermée correctement. Pour vérifier que tout est en place, il l'ouvre, permettant sans le vouloir à Bouh, une petite fille, de pénétrer dans son monde.