Malgré sa paralysie, Jake Sully, un ancien marine immobilisé dans un fauteuil roulant, est resté un combattant au plus profond de son être. Il est recruté pour se rendre à des années-lumière de la Terre, sur Pandora, où de puissants groupes industriels exploitent un minerai rarissime destiné à résoudre la crise énergétique sur Terre. Parce que l'atmosphère de Pandora est toxique pour les humains, ceux-ci ont créé le Programme Avatar, qui permet à des pilotes humains de lier leur esprit à un avatar, un corps biologique commandé à distance, capable de survivre dans cette atmosphère létale. Ces avatars sont des hybrides créés génétiquement en croisant l'ADN humain avec celui des Na'vi, les autochtones de Pandora.
Sous sa forme d'avatar, Jake peut de nouveau marcher. On lui confie une mission d'infiltration auprès des Na'vi, devenus un obstacle trop conséquent à l'exploitation du précieux minerai. Mais tout va changer lorsque Neytiri, une très belle Na'vi, sauve la vie de Jake...
Il y a vingt-huit ans, des extraterrestres entrèrent en contact avec la Terre...Ces visiteurs d'au-delà des étoiles étaient des réfugiés et furent installés dans le District 9, en Afrique du Sud, pendant que les nations du monde se querellaient pour savoir quoi en faire...Depuis, la gestion de la situation a été transférée au MNU (Multi-National United), une société privée qui n'a pas grand-chose à faire du sort de ces créatures, mais qui fera d'énormes bénéfices si elle arrive à faire fonctionner leur extraordinaire armement. Jusqu'à présent, toutes les tentatives ont échoué : pour que les armes marchent, il faut de l'ADN extraterrestre. La tension entre extraterrestres et humains atteint son maximum lorsque le MNU commence à évacuer les non-humains du District 9 vers un nouveau camp, en envoyant des agents de terrain s'occuper de leur transfert. L'un de ces agents, Wikus van der Merwe, contracte un virus extraterrestre qui se met à modifier son ADN. Wikus est à présent l'homme le plus recherché de la planète, celui qui vaut plus qu'une fortune : il est la clé qui permettra de percer le secret de la technologie alien.Repoussé, isolé, sans aide ni amis, il ne lui reste qu'un seul endroit où se cacher : le District 9...