Célibataire endurci, Don Johnston vient d'être quitté par Sherry, sa dernière conquête. Alors qu'il se résigne une nouvelle fois à vivre seul, il reçoit une lettre anonyme dans laquelle une des anciennes petites amies lui apprend qu'il est le père d'un enfant de 19 ans, et que celui-ci est peut-être parti à sa recherche. Sous les conseils de son meilleur ami Winston, détective amateur, il décide de mener l'enquête afin d'éclaircir ce mystère. Malgré son tempérament casanier, le sédentaire Don se lance alors dans un long périple, au cours duquel il retrouve quatre de ses anciennes amours. A travers ces visites-surprises, Don se retrouve confronté à son passé, et, du même coup, à son présent.
Le gardien de zoo Frank Detorri a l'habitude d'engloutir toutes sortes d'aliments, même les plus infâmes. Ignorant les règles élémentaires de l'hygiène et de la diététique, son corps est un vaste champ de bataille où se côtoient germes et toxines, bacilles et virus. De temps à autre, Frank est sujet à des renvois, ballonnements, crampes, crises de foie et aigreurs d'estomac.
Malgré ces innombrables alertes, ce dernier avale goulûment un oeuf dur ramassé dans la poussière. Un cataclysme majeur se produit alors dans son organisme : l'estomac se révolte, le foie capitule, les enzymes gloutons sont rapidement débordés par cet afflux massif de bactéries auquel s'adjoint le virus mortel Thrax. L'état de santé de Frank repose dès lors sur les vaillants efforts du globule blanc Osmosis Jones et de son coéquipier, la gélule Drix, pour lutter contre cette répugnante horde de microbes.
Wallace a toujours rêvé d'être acteur. Mais pour l'heure, il doit se contenter d'un modeste emploi dans un vidéo club de l'Iowa. Pour fêter son anniversaire, il prend la décision de se rendre à Londres chez son frère cadet, homme d'affaires. Celui-ci craint que Wallace ne gâche un repas organisé avec de riches investisseurs. C'est pourquoi il fait appel à une troupe de comédiens et d'improvisateurs pour occuper la soirée de son frère. Wallace, content de participer à un jeu interactif, se rend dans une cabine téléphonique pour y recevoir ses premières instructions.
Phil Connors, journaliste à la télévision et responsable de la météo part faire son reportage annuel dans la bourgade de Punxsutawney où l'on fête le Groundhog Day : Jour de la marmotte. Dans l'impossibilité de rentrer chez lui ensuite à Pittsburgh pour cause d'intempéries il se voit forcé de passer une nuit de plus dans cette ville perdue. Réveillé très tôt le lendemain il constate que tout se produit exactement comme la veille et réalise qu'il est condamné à revivre indéfiniment la même journée, celle du 2 février...
Alors qu'il s'apprête à partir en vacances en famille, le Dr Marvin, psychiatre reconnu, voit débarquer Bob Wiley, un patient envoyé par un de ses collègues. Particulièrement envahissant, Bob va pourrir les vacances de Marvin...
Le jeune directeur d'une chaîne de télévision, Frank Cross, carriériste effréné, est au sommet de sa gloire. Nul ne résiste à ses dictats et il terrorise tous ses collaborateurs. Quelques jours avant Noël, il décide d'adapter de facon provocante le fameux Chant de Noël de Dickens. C'est ce moment que choisit son ancien patron, Lew Hayward, mort depuis sept ans, pour le hanter. Le spectre le somme de s'amender sous peine de finir en enfer. Pour cela Frank recevra la visite de trois esprits de Noël qui l'aideront à faire son choix.