En 1863, durant la guerre de Sécession, le lieutenant nordiste John Dunbar est gravement blessé à une jambe lors d'un combat. Refusant de devenir, au mieux invalide (il est convaincu de finir amputé), au pire de mourir d'hémorragie ou d'infection, il a un mouvement d'orgueil suicidaire. Le soldat remet sa botte, choisit au hasard un cheval, le chevauche et réagit de manière désespérée en effectuant un aller-retour au galop devant les lignes ennemies proches de sa position en levant les bras, sans armes. Il est certain d'être tué, pour autant il échappe miraculeusement aux balles. Son coup d'éclat passe pour une action héroïque. Cela encourage ses compagnons à lancer une attaque décisive et lui permettra par la suite de bénéficier des soins du chirurgien personnel du général, admiratif de son « exploit ».
Une fois décoré et entièrement rétabli, il demande sa mutation dans un avant-poste de l’Ouest sauvage pour échapper à l'horreur du souvenir de la guerre.
Il se retrouve dans un « fort » — en réalité une cabane en bois avec une remise séparée — mystérieusement déserté par la petite troupe qui était censée le tenir. Il est donc seul et satisfait de l'être. Il a pour compagnons un jeune loup solitaire qu'il appelle « Chaussettes » (« Two Socks ») et qu'il apprivoise lentement, ainsi que sa fidèle monture, nommée Cisco, qu'il a conservée.
Mais les renforts n'arrivent pas car les deux seuls hommes qui connaissent la présence de Dunbar dans ce poste avancé meurent avant de pouvoir le signaler : le major déséquilibré qui l'y a affecté se suicide juste après le départ de Dunbar et le muletier qui l'y a conduit avec le chargement de vivres, de matériel et de munitions destiné à la garnison est massacré sur la route du retour par un petit groupe d'Indiens Pawnees.
Les journées du soldat se résument à parcourir la région puis à consigner, dans son journal, ses observations en attendant l’arrivée de renforts hypothétiques.
Seulement, une tribu indienne de Sioux installée à proximité découvre son poste en voyant la fumée de son feu. Les relations qu'il entretient avec quelques-uns des membres de la tribu, dont on découvre qu'elle est installée à quelques heures de chevauchée du poste de Dunbar, sont conflictuelles, faites de méfiance et de peur réciproques, marquées par plusieurs tentatives des Sioux de voler son cheval. Progressivement, Dunbar établit le contact en sauvant une Indienne blanche, « Dressée avec le Poing » (« Stands with the fist »), qui tentait de se suicider après la mort de son époux Sioux.
La communication est difficile et les échanges brefs. Mais le lieutenant va finir par se lier d'amitié avec la tribu, à tel point qu'il est invité régulièrement au campement indien.
Un jour, alors que ses amis Sioux attendent fébrilement l'arrivée des bisons, il se précipite jusqu'à leur campement pour leur annoncer par gestes qu'il les a repérés passant près du poste qu'il tient. Il est invité à les chasser avec eux. Durant la chasse, il sauve un jeune Indien (« Sourit Beaucoup ») de la charge d'un énorme bison, ce qui lui vaut le respect et l'admiration de toute la communauté, ainsi que sa totale admission parmi eux. Le lieutenant est par la suite aperçu en train de jouer avec le loup Chaussettes qu'il a « adopté » ; les Indiens visualisant cela comme un signe le nomment alors « Danse avec les Loups » (« Dances with wolves »).
Il tisse et entretient des rapports privilégiés avec « Oiseau bondissant », le « saint homme » (chaman) de la tribu, père adoptif de Dressée avec le poing, de même avec Cheveux au vent qui est un grand guerrier, ou encore Dix Ours, le chef du village. Il tombe sous le charme de Dressée avec le poing qui sert d'intermédiaire entre lui et les Indiens. Elle a conservé quelques rudiments d'anglais, sa langue natale. Les Sioux l'ont recueillie et adoptée très jeune après le massacre de sa famille par les Pawnees, la tribu ennemie des Sioux, dont elle fut la seule survivante.
Au fil des mois, le lieutenant John Dunbar délaisse totalement son rôle de soldat et devient Sioux à part entière. Il se marie avec Dressée avec le poing à la manière Indienne après qu'Oiseau bondissant ait levé le deuil de cette dernière, puis sauve toute la tribu d'une attaque des Pawnees. Pour ce faire, il va récupérer avec Sourit beaucoup, sous la pluie, le stock de fusils qu'il avait enterré près du fort.
Mais les soldats blancs arrivent inexorablement dans les territoires des Indiens ; cette menace – qui pèse sur tout le film – inquiète légitimement la tribu. Celle-ci décide de migrer pour l'hiver et le lieutenant retourne une dernière fois au fort, pour récupérer le carnet dans lequel il tient son précieux journal depuis le premier jour, de manière à ne pas laisser d'indices compromettants.
Lorsqu'il parvient près du poste, il découvre que la relève est enfin arrivée. Les militaires sont des soudards, des illettrés brutaux et dangereux. Le poste s'est agrandi avec des tentes de campement et de nombreux soldats le gardent. Vêtu et paré en Indien, le lieutenant se fait tirer dessus et son cheval est mortellement touché. Lui-même est brutalement frappé bien qu'il leur affirme, en Anglais, qu'il n'est pas un de leur ennemi.
Par la suite, il est renvoyé vers l'Est enchaîné et sous bonne escorte afin d'y être jugé et pendu pour trahison. Pendant ce transfert, ses gardes tuent Chaussettes qui s'était montré.
Les Indiens, inquiets de ne pas voir revenir Danse avec les Loups, ont envoyé des guerriers à sa recherche. Le voyant souffrir sous le joug des militaires, ils lancent l'assaut sur le convoi et délivrent le lieutenant, massacrant son escorte. Le lieutenant tue lui-même le plus ignoble et le plus veule de ses gardiens, celui qui avait dérobé son journal et l'utilisait d'ailleurs comme papier hygiénique.
Après avoir rejoint le campement d'hiver récemment installé, John Dunbar décide de quitter la tribu en compagnie de sa femme Dressée avec le Poing, après avoir persuadé Dix Ours de déplacer à nouveau son campement. En effet, l'armée le considère comme un traître et sa recherche risque certainement de mettre en péril la communauté toute entière.
Il décide alors de partir pour pouvoir s'expliquer, muni, à titre de preuve, de son précieux journal restitué par Sourit Beaucoup qui l'avait miraculeusement récupéré flottant dans la rivière après l'assaut sur le convoi. L'armée trouve le campement déménagé et un loup hurle dans le lointain.
Un dernier intertitre signale que treize ans plus tard, la dernière tribu Sioux libre, qui a vu ses foyers détruits et ses bisons chassés, est soumise à l'autorité blanche à Fort Robinson, Nebraska, et que la Grande Culture des Plaines s'est éteinte.